W celu świadczenia usług na najwyższym poziomie stosujemy pliki cookies. Korzystanie z naszej witryny oznacza, że będą one zamieszczane w Państwa urządzeniu. W każdym momencie można dokonać zmiany ustawień Państwa przeglądarki. Zobacz politykę cookies.
Powrót

Polacy opracowali nową modyfikację mRNA

11.03.2024

Nową modyfikację mRNA opracował zespół polskich badaczy z Uniwersytetu Warszawskiego we współpracy z kilkoma innymi jednostkami. Modyfikacja może mieć kluczowe znaczenie dla rozwoju współczesnej medycyny, m.in. terapii celowanych, leczenia chorób rzadkich czy szczepionek przeciwnowotworowych.

Jak przekazano w przesłanym PAP komunikacie, grupa kierowana przez prof. Jacka Jemielitego z Centrum Nowych Technologii UW (CeNT) oraz dr hab. Joannę Kowalskiej z Wydziału Fizyki UW, we współpracy z zespołem z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego oraz spółką spin-off UW ExploRNA Therapeutics, opracował zupełnie nową modyfikację mRNA, która - w opinii jej twórców - „może być przełomowa dla współczesnej medycyny”.

Dzięki odkryciu możliwy będzie dalszy rozwój nowoczesnych terapii celowanych opartych na technologii mRNA, w tym leczenie chorób rzadkich czy projektowanie szczepionek przeciwnowotworowych.

Wyniki badań zostały opublikowane w czasopiśmie „Journal of the American Chemical Society” i w ostatnich dniach trafiły na jego okładkę.

„Dzięki tej technologii świat medycyny może myśleć o znacznie szerszych zastosowaniach mRNA - podkreśla prof. Jacek Jemielity. - Nie mówimy już tylko o produkcji szczepionek antycovidowych, które wydają się najprostszym zastosowaniem technologii mRNA. Tak efektywnie ulegającą translacji cząsteczkę mRNA można wykorzystać do projektowania nowych terapii przeciwnowotworowych, zastosować w leczeniu chorób rzadkich oraz różnych chorób o podłożu genetycznym”.

Badacze z UW poszukiwali takiej modyfikacji cząsteczki mRNA, która pozwoli uzyskiwać jak najwięcej terapeutycznego białka przy jak najniższej dawce mRNA. Zaproponowali więc modyfikację końca 5’ mRNA, będącego skrajnym fragmentem nici RNA. Zmiana ta dotyczy pozycji, która dość często samoistnie ulega naturalnym modyfikacjom, a polega na metylacji adenozyny w pozycji N6.

Jak wyjaśniają twórcy, jest to tak zwana modyfikacja posttranskrypcyjna, bo zachodzi w komórkach już po biosyntezie mRNA. Jest ona odwracalna, a w komórkach organizmu istnieje enzym zdolny do jej usuwania (FTO). Funkcja tej naturalnej modyfikacji nie została dotychczas poznana, ale badania wskazują, że jej obecność wiąże się z większą produktywnością mRNA.

Teraz naukowcy z UW zastąpili grupę metylową znacznie większą grupą benzylową. Okazało się, że doskonale imituje ona naturalną modyfikację pod względem własności mRNA, ale nie jest usuwalna przez enzym FTO. Dzięki temu syntetyczne mRNA ma zdecydowanie większą produktywność, której enzym FTO nie jest w stanie cofnąć.

W praktyce białko, które powstaje w oparciu o tak zmodyfikowane mRNA, jest wytwarzane w dużo większych ilościach.

Badacze nazwali swoją modyfikację AvantCap (pełna nazwa to m6Am-cap–m7GpppBn6AmpG).

„Wprowadzona przez nas zmiana polega na przyłączeniu benzylu w określonym punkcie jednego z końców mRNA, tak zwanego kapu. Benzyl jest dołączony w charakterystycznym miejscu, w którym naturalne enzymy modyfikują mRNA dołączając do niego grupę metylową, po tym jak mRNA zostanie zsyntezowane. Te naturalne modyfikacje mRNA są odwracalne i mogą być usunięte. Zainspirowani biologią, postanowiliśmy samodzielnie zmodyfikować mRNA w tej pozycji w sposób trwały, badając jak to wpłynie na właściwości mRNA” – tłumaczy dr Marcin Warmiński, jeden z autorów publikacji w „Journal of the American Chemical Society”.

W trakcie badań okazało się, że cząsteczka mRNA z modyfikacją AvantCap wykazuje w niektórych układach nawet 6-krotnie większą produktywność niż bez niej. Oznacza to, że np. w przypadku szczepionek przeciw COVID-19 opartych na technologii mRNA dzięki nowej technologii mogłoby powstać sześć razy więcej terapeutycznego białka niż ma to miejsce obecnie. Dzięki temu przy znacznie niższej dawce preparatu dałoby się uzyskać w organizmie mocniejszy efekt terapeutyczny.

Co ciekawe, podkreślają autorzy rozwiązania, w pewnych specyficznych warunkach ta różnica bywa jeszcze większa - nawet 100-krotna. Jednak mechanizm, poprzez który może uzyskać aż tak wydajną produkcję białka dzięki wprowadzonej modyfikacji, nie jest jeszcze do końca wyjaśniony.

„To bardzo ciekawe zjawisko, ale jeszcze nie do końca wyjaśnione - mówi dr hab. Joanna Kowalska. - Wiemy, że pewne naturalne modyfikacje zachodzące po transkrypcji mRNA w komórkach nadają cząsteczkom wyższy priorytet w translacji. Takie cząsteczki w pewnych warunkach są skuteczniej odkodowywane, co prowadzi do zwiększenia produkcji określonych typów białek. Wydaje się, że nasza modyfikacja daje taki właśnie rezultat – cząsteczki uzyskują pierwszeństwo w kolejce do wytwarzania białek”.

„Być może mRNA staje się oporne na działanie jakiegoś enzymu wygaszającego jego nadzwyczajną aktywność biologiczną, ale zweryfikowanie tego wymaga dalszych badań. Najważniejsze, że w rezultacie modyfikacji mamy cząsteczkę mRNA o bardzo ciekawych walorach terapeutycznych” - dodaje.

Co istotne dla środowiska farmaceutycznego, zaobserwowane właściwości zmodyfikowanego dzięki AvantCap mRNA są silniejsze po ich podaniu do organizmów żywych (myszy), niż ma to miejsce w liniach komórkowych hodowanych in vitro. Badacze udowodnili również, że mRNA kodujące charakterystyczne białko dla nowotworów (tzw. antygen) podane myszom chorującym na ten nowotwór powodowało istotne hamowanie rozwoju guza. Potwierdzenie tego w organizmie ludzkim wymaga będzie jednak wymagało przeprowadzenia niezwykle kosztownych i długotrwałych badań klinicznych.

Opisane odkrycie to rezultat kilkuletniej współpracy akademickiej UW, WUM oraz ExploRNA – uniwersyteckiej spółki spin-off założonej przez prof. Jacka Jemielitego i jego współpracowników.

Profesor podkreśla, że bez tej współpracy i wzajemnego uzupełniania kompetencji odkrycie tej rangi nie byłoby możliwe. „Bez wątpienia był to najbardziej skomplikowany i najbardziej kosztowny projekt w mojej karierze naukowej - podkreśla. - Osobiście dla mnie ważne jest, by udowadniać, że badania naukowe nie muszą być kompromisem między użytecznością i jakością naukową. Wręcz przeciwnie, istnieje doskonała synergia we współpracy akademickiej i celami spółki biotechnologicznej”.

„Z jednej strony dzięki współpracy akademii ze spółką możemy wznieść się poza ograniczenia, z jakimi stykamy się w zespole akademickim, tworząc jeszcze lepszą naukę. Z drugiej strony, dzięki rozwijaniu wysokorozwiniętych technologii wywodzących się bezpośrednio z badań naukowych, spółka uzyskuje istotną przewagę nad konkurencją, a uzyskane wyniki niemal na pewno znajdą praktyczne zastosowanie i będą służyć społeczeństwu. Wprawdzie do tego jeszcze długa droga, wymagająca m.in. dojrzałego systemu finansowania tego typu działań, ale wierzę, że tak się stanie” – mówi prof. Jemielity.

Odkrycie Polaków zostało już objęte ochroną patentową i wylicencjonowane przez UW do spółki ExploRNA, która zajmuje się dalszym rozwojem technologii i jej wdrażaniem w praktyce. (PAP)

Katarzyna Czechowicz

{"register":{"columns":[]}}